肺癌的成因

中国医师协会 2023 年呼吸医师年会暨第二十二届中国呼吸医师论坛（CACP 2023）于 2023 年 6 月 15-18 日在大连如期举行。肺癌是我国目前发病率和死亡率最高的癌症，它的早期筛查和诊断十分关键。

丁香园呼吸时间特邀四川大学华西医院院长、呼吸与危重症医学科李为民教授进行肺癌早期筛查和诊断专访，采访内容整理如下，以飨读者。

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1. 肺癌

1.1　定义

肺癌是指一侧或双侧肺组织中异常细胞的不受控制的生长，这种细胞具有发展为恶性肿瘤的性质。

• 肺癌可以存在于气管（支气管）或海绵状肺组织（肺泡）中。
• 肺癌也可能是由从身体另一部分扩散而来的癌症引起的，但这些癌症本身并不被认为是肺癌。

1.2 原发性肺癌分类

• 非小型细胞肺癌 (NSCLC) – 这是最常见的肺癌形式，大约占所有肺癌病例的85%。

非小型细胞肺癌可分为多种类型，包括：

1. 腺癌 – 通常发生在肺外部产生粘液的细胞中
2. 鳞状细胞癌 – 通常在肺气管中被发现
3. 未分化大细胞癌 – 这类癌症不能归类为腺癌或鳞状细胞癌。

• 小细胞肺癌 (SCLC) – 这种类型的肺癌比非小型细胞肺癌更容易快速扩散，但更为少见，约占所有肺癌的15%。
  肺癌在新加坡男性和女性中分别为第二和第三最常见的癌症。

1.3肺癌的阶段性分期

肺癌分期通过 TNM 系统分类，这一系统代表：

• 肿瘤（T） – 描述肿瘤的大小以及癌症已扩散到肺组织的程度。肿瘤可以从 T1a（描述在 1cm 以下的肿瘤）分级到 T4（描述大于7cm的肿瘤）。

• 淋巴 (N)—— 描述肿瘤是否已经扩散到附近的淋巴。淋巴可以从 N0 （表示没有扩散）分级到N3（表示癌症已扩散到身体的其他部位，例如胸部或锁骨的另一侧）。

• 转移性 (M)—— 描述癌症是否已经扩散到肺部以外的身体其他区域。转移性分级范围为从 M0 （即没有扩散）到M1c（即癌症已扩散到身体其他器官并产生更多肿瘤）。

1.4 肺癌的原因

导致肺癌的风险因素包括：

• 抽烟。每天抽烟数量越多，烟龄越长，则患肺癌的风险就越高。无论在哪个年龄段，戒烟均可显著降低患肺癌的风险。

• 接触二手烟。即使您不抽烟，但如果您会接触到二手烟，那您患肺癌的风险也会升高。

• 曾接受过放射疗法。如果您曾因另一种癌症而接受过胸部放射疗法，您患肺癌的风险可能增加。

• 接触氡气。尤其工地场所: 氡气是泥土、岩石和水中的铀自然分解的一种产物，最终会成为您呼吸的空气的一部分。任何建筑物内都可能积聚危险水平的氡气，包括家中。

• 接触石棉和其他致癌物。在工作场所接触石棉和其他致癌物质（例如砷、铬和镍）会增加患肺癌的风险，尤其是对吸烟者而言。

• 肺癌家族史。如果父母、兄弟姐妹或孩子患肺癌，则本人患肺癌的风险会更高。

2. 肺癌的检查与治疗

2.1 临床症状

1. 呼吸困难、喘鸣和咳嗽
2. 肩膀或胸部疼痛, 于呼吸时较严重
3. 吞咽困难
4. 咳血
5. 不明原因的困倦或疲劳
6. 面部肿胀, 或颈部静脉肿大
7. 长期持续咳嗽,且未见好转

肺癌引起的综合征:

某些肺癌也可引起特异性症状，这些症状被称为综合征。与肺癌相关的综合征包括：

上腔静脉 (SVC) 综合征 :
上腔静脉是一根大血管，将血液从头部和手臂运送到心脏。
肺部附近肿瘤可压迫这根大血管，导致面部和颈部、胸部和上臂区域肿胀。

副肿瘤综合征:
一些肺癌会产生像激素一样的物质，并可能影响身体的其他组织和器官。

某些副肿瘤综合征包括:
皮质醇增多症: 体内肾上腺可能产生过多的皮质醇（由于产生特定激素的癌细胞），这可能导致体重增加，以及头晕/疲倦和乏力的症状。

SIADH（抗利尿激素不适当综合征）- 癌细胞可以制造激素，促使肾脏产生水分，减少血液中的盐量。
症状可能包括：痉挛和肌肉无力、疲倦、恶心和/或呕吐。在严重病例中，可能发生癫痫发作和昏迷。

2.2 检查手段

目前世界各国都推荐肺癌筛查，特别是推荐低剂量螺旋 CT 进行肺癌筛查，在我国也已经达成了广泛的共识，推荐采用低剂量螺旋 CT 进行肺癌的筛查，目前也在大部分医院进行了广泛的推广和应用。

但是要进一步的普及到我们所有的老百姓，仍面临如下的难点。

第一，老百姓对肺癌的筛查的意义尚不清楚，需要进一步的加强健康教育，让老百姓都知道筛查能够改善肺癌的 5 年生存率是我们需做的工作之一。

第二，筛查的工作重点是需要在我们基层医疗机构来完成，但是基层医疗机构又面临的诊断能力的不够强的问题，包括对早期发现肺癌的漏诊，不能正确的识别早期肺癌。

第三，对我们边远山区，特别是西部少数民族地区，低剂量螺旋 CT 尚未普及。我们华西医院就和国内的企业一起共同开发了移动的 CT，到社区、农村上门服务，让老百姓在家门口就能够得到肺癌的筛查，不用到大医院。

第四，经费的问题。现在做低剂量螺旋 CT 还需要自费，对于老百姓来讲还有一定的难度，希望未来能够在经费上面我们多方筹资，比如通过我们医保给予一些引导资金，能够使经费问题得以进行解决。

致死率：

肺癌是危害我国人民生命健康的头号杀手，无论是男性和女性，均为死亡第一的癌症。如何降低肺癌的死亡率，进一步的提高肺癌的 5 年生存率是我们面临的最大的挑战。

肺癌的死亡率之所以这么高，其中一个非常重要的原因是肺癌诊断的时候大部分已经是中晚期，特别是晚期肺癌就达到了 68%，早期肺癌的诊断仅有 19%。早期肺癌的 5 年生存率能够达到 92% 以上，而到了晚期，患者的 5 年生存率仅 5-6%，因此早期发现肺癌就是我们面临的最大的一个难题。

2.3 治疗方式

非小细胞肺癌是最常见的一种肺癌类型，前不久您的团队在 Nature Communications 发文发表了最新的研究，构建新型荧光分子探针为 EGFR-TKI 靶向药物治疗提供新方案。我们想知道这一研究成果将对临床实践产生会哪些积极影响？

• 非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型，约占肺癌总数的 85%。表皮生长因子（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌的主要驱动突变基因，其中约 80% 的 EGFR 突变为 19 号外显子缺失突变（EGFR 19DEL）和 21 号外显子 L858R 突变（EGFR L858R），又称为 EGFR 激活突变。

• 目前，靶向 EGFR 激活突变的小分子抑制剂（EGFR-TKI）在临床上展现出很好的治疗效果，是 EGFR 突变阳性晚期肺癌患者的一线治疗。

然而，临床中发现 EGFR-TKI 治疗对 20%-30% EGFR 基因突变阳性的患者无效，说明并非所有携带 EGFR 基因突变的肺癌患者都能响应 EGFR-TKI 治疗。

针对这一临床问题，我们团队开发了新型荧光分子探针（HX103），该探针具有高度的特异性和敏感性，可特异性「点亮」具有功能活性的 EGFR，这有望为临床实践中预测 EGFR-TKI 疗效提供新方法。因此，该研究有望为肺癌的个体精准化治疗提供新方法，为癌症靶向治疗效果预测提供新方案。

3. 荧光探针

3.1　定义

受到激发光激发后，从激发态单重态回到基态，在紫外-可见-近红外区有特征发光，称之为荧光。荧光性质（激发和发射波长、强度、寿命、偏振等）可随所处环境的性质，如极性、折射率、粘度等改变而灵敏地改变的一类荧光性分子，被称为荧光探针。

3.2　分类

荧光探针分类很多，可以根据材料属性分为有机和无机探针，可以根据探针尺寸分为分子探针和纳米探针，也可以根据激发光源分为单光子、双光子及多光子荧光探针，还可以根据待测物分类为金属离子荧光探针和生物分子荧光探针等等。

3.3　应用

荧光探针在各种检测和标记中应用广泛，比如测定金属离子、农药残留、生物分子含量、示踪生物分子，标记大分子及细胞和亚细胞结构等方面。

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