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一、导读
在精神分裂症的有关研究中，广泛的结构异常被持续报道，但这些异常与疾病各种各样的临床表征间的关系仍然尚未明确。尤其是，精分的不同症状表征是由对应的不同脑区结构异常引发，还是由全脑分布的脑区异常共同造成的仍无定论。近日，发表在精分顶级期刊《Schizophrenia Bulletin》上的一篇研究利用多变量数据驱动的方式来探究多症状维度与广泛分布脑区结构异常之间的关系，同时有独立样本数据集来作可重复性验证。
二、引言
精神分裂症的一大特征是临床表现多样，包括阳性症状，阴性症状和广泛性认知障碍。在精分首发之前和发作过程中，这种复杂的临床模式便已经普遍存在。虽然阳性症状会随着时间的推进而减弱，但阴性症状和广泛性认知障碍却会持续存在，从而长期严重影响患者的社会功能以及生活质量。
许多神经影像学上的研究发现，将精神分裂症的临床表现与结构和功能脑网络的广泛性分布异常有一定的联系。很多大尺度研究和荟萃分析为广泛的结构变化提供了证据，包括皮质厚度减少，皮质下体积减少和白质完整性。这些局部的脑区结构异常已分别与阳性，阴性和认知症状的临床表现相关联。
但是复杂的临床表型如何映射到各个脑网络上去？脑连接的组织形式增加了局部病理扰动影响突触连接的神经元群体的可能性。因此，具有分布式特性的结构异常可能反映了底层的网络体系结构，并表现为各种各样的认知和情感症状。最近的研究表明，在健康对照以及许多神经和精神疾病中，大脑的结构与功能之间存在这种联系。
一些方法学上的局限性可能阻碍了对精神分裂症全面临床结构特征的识别。首先，病例-对照设计或专注于单症状域（例如，仅阳性或阴性症状）的研究，无法探究临床表现的异质性。其次，许多之前的研究首先根据先验结果来定义感兴趣区域，旨在寻找症状维度与整体脑部测量结果或局部脑部变化之间的关联。总而言之，先前的工作抹杀了在结构或功能之间进行类似多效性的映射的可能性，但多脑区分布的结构异常可能同时引起多种阳性和阴性症状。
探究结构异常与临床表现之间的关系对于理解患者间的异质性尤其重要。最近的研究已经针对基于临床行为特征或神经影像学特征将个体分层成互不重叠的团块或生物类型。尽管该方式具有一定的前景，但这种“硬分类”方法是基于临床行为或神经影像学精确分类而设计的，未考虑跨越多临床维度的连续表型维度的可能性，也未明确整合临床和神经结构学的关键特征。通过专注于单一“模态”（仅用于临床或仅用于成像），无监督的学习方法会漏掉大脑与行为之间的关键联系，并且可能会产生难以解释或与临床经验一致的解决方案。因此，确定连续的临床-结构维度将为之前的疾病分类工作，有助于将疾病个体和疾病亚型置于由临床表现和结构异常定义的更广泛的多元空间中去。
该研究中作者利用一种数据驱动方法来探测精分多模态表型轴。具体的，作者在精神分裂症的全脑结构变化和临床领域之间进行多元映射，以揭示潜在的临床结构学特征。在该研究中，临床方面包括阳性和阴性症状（基于临床评分）和认知障碍（基于神经认知测试），作者遵循了van Os和Kapur的维度框架以及《精神障碍诊断和统计手册》（DSM-5）的现行定义，和国际疾病分类标准（ICD-11）。首先利用西北大学精神分裂症数据中133名的慢性精神分裂症患者和113名健康对照得到了精分患者的灰质异常模式。该过程通过基于形变的形态学（DBM）分析对皮层以及皮下组织的灰质体积异常评估得以实现。再利用偏最小二乘法（PLS）得到与疾病相关的结构异常模式。该方法可以区分不同疾病维度（阴性、阳性以及认知障碍）和人口统计学数据相关的异常模式。并再独立样本集数据中重复出主分析中的结果。
三、方法和材料
1.Discovery数据集：NUSDAST
NUSDAST数据集是由精神分裂症患者、其非精神病性兄弟姐妹、健康对照者及其兄弟姐妹等组成。本研究中使用的最终数据集包括133名精神分裂症患者和113名健康对照。具体的人口统计学信息以及临床症状表现参考表-1。
表-1 NUSDAST以及独立重复样本集人口统计学信息以及临床、认知信息
2.NUSDAST 临床及认知数据
临床和人口统计学数据来源于NUSDAST数据库提供的基线访问时所采集的数据。其中人口统计学信息包括年龄、性别、教育年限以及社会经济状况（SES）。临床评估包括阳性症状评估量表（SAPS）和阴性症状评估量表（SANS）。作者计算了2个阴性症状因素和2个阳性症状因素。2个阴性症状维度包括SANS表达因素减弱（包括情感扁平，失语）和SANS消退-积极因素（包括消退和快感不足）。2个阳性症状维度包括SAPS现实失真因素（包括幻觉和妄想）和SAPS混乱因素（包括奇怪的行为和思想障碍）。这4个因素分别针对单个项目（总分）和总体评级进行了计算，总共有8个因素。此外，还采集了包括了锥体外系症状评定量表的总分和全局评分，以评估由抗精神病药物治疗引起的四种类型的药物诱发的运动障碍（DIMD）：帕金森病，静坐不全，肌张力障碍和迟发性运动障碍。
整体认知功能的评估按照Czepielewski等人建议的方法来综合评分。综合分数（WMS Cog）包括Wechsler记忆量表（WMS-III）的逻辑记忆，家庭图片，字母数字排序，空间跨度和数字跨度的z变换分数之和。
3.NUSDAST 神经影像数据
所有的磁共振成像（MRI）扫描在华盛顿大学医学院的Mallinckrodt放射研究所1.5 T Vision扫描仪（Siemens Medical Systems）上采集。在质量控制之后，使用minc-bpipe-library处理流程（https://github.com/CobraLab/minc-bpipe-library）进行自动化预处理，以去除质量不足的扫描。
4.偏最小二乘分析
使用PLS分析来研究局部形变（DBM值）与临床认知量表之间的关系（图1）。PLS分析是一种多变量统计技术，可识别2个给定集合或数据块中变量之间共同变化的最大权重模式。在本研究中，一组变量对应于形变，另一组对应于临床认知指标。在患者之间将这两个变量集相互关联，并对所得的关联矩阵进行奇异值分解，以识别潜在的临床-结构关联维度。
使用非参数方法进行统计模型的推断和验证：（1）通过置换检验评估总体模式的统计显著性；（2）通过bootstrap采样评估特征（体素，临床认知指标）的重要性；（3）通过交叉验证评估映射得分之间的样本外相关性；（4）形变模式和临床认知模式的稳定性通过对半抽样来评估。
图-1 偏最小二乘（PLS）分析是一种降秩回归，用于将两组变量彼此关联。原始变量在被试间相互关联，并经历奇异值分解。分解产生多个潜在变量：原始变量的线性组合，其权重选择为使它们之间的协方差最大化。各个变量对潜在变量的贡献通过bootstrap采样进行评估。形变模式和临床认知模式的配对通过置换检验和交叉验证进行评估。
四、结果
1.精分的临床-结构维度
多元PLS分析确定了3个统计学上显着的潜在变量（LV），它们代表分布的形变模式（由校正年龄后的DBM估计）与临床认知指标之间的配对（图2a；LV-1：permuted P = 7.3×10-3；LV -2：permuted P =5×10-4；LV-3：P = 7×10-4）。这些模式分别占临床认知数据和结构形变之间协方差的27.5％，15％和13％（总计55.5％）。基于效应量和可靠性两方面考虑，在后续的分析中主要关注LV-1。
图2b显示了第一潜在变量（LV-1）和个体临床和认知量表的负荷（即相关性）。LV-1的最强因素是认知缺陷（所有r <-0.45），阴性症状的严重程度（r> 0.38）和教育程度（r = -0.45）。阳性症状和DIMD也对LV-1有一定的贡献，但程度较小（r> 0.15但<0.2）。换句话说，LV-1主要捕获了认知缺陷和阴性症状方面的临床特征（认知-阴性症状维度）。
图2c显示了与LV-1对应的形变模式，并根据bootstrap比率显示颜色。简而言之，bootstrap比率测量在被试间每个权重的可靠性，并且可以通过z-score解释。这种大脑形变模式主要表现在枕叶（视觉），顶叶内侧，颞叶外侧，前额叶（内侧前额叶皮层和额上回），边缘和上旁边缘区域，包括扣带回（前、后）和海马。此外，形变模式还涉及皮下区域，包括尾状核和小脑。总而言之，第一个潜在临床-结构维度表明这些分布网络中的形变与阴性症状严重程度和较低的认知能力有关。最后，将临床和变形评分相关联（图2d）。
2.独立样本重复验证
为了进一步评估结果的可靠性，我们在独立获得的复制数据集中验证了PLS衍生的模式（Douglas数据集；108位精神分裂症个体）。来自验证集（Douglas）的DBM值被投射到主分析（NUSDAST）导出的PLS模型上，以用来预测验证集的脑形变分数。然后，将预测的形变分数与2个数据集共有的12种临床、认知和人口统计学指标做相关分析，从而预测出验证集的临床分数。然后将发现和验证的临床资料进行相关，并利用置换得到的空模型（1000次重复）来检验相关的显著性。最后，使用bootstrap采样来生成发现和验证数据之间的相关性分布（1000次重复）。
对于LV-1（认知-阴性症状维度），我们发现主分析和验证数据集的临床特征之间存在显著相关（r = 0.6，P = 2.0×10-2；95％CI：[0.09 0.90]；n = 0.0）。补充图S3）。换句话说，将大脑形变模式从主分析LV-1投射到验证集上，会发现相似的认知阴性临床特征，方差解释度可达到36％。因此，我们能够在独立的验证数据集中部分复制LV-1的临床-结构特征。
3.内在网络临床-结构维度映射
接下来，作者探究临床定义的形变模式在大脑中的分布以及它们的组织结构是否反映了潜在的功能结构。对应于LV-1临床特征（认知-阴性症状维度）的形变模式主要分布于默认模式网络和视觉网络相关的大脑区域（图2c）。为了评估统计是否是这种情况，作者使用了最近开发的空间置换方法。根据体素在7个内在网络的分布情况对其进行分区，并计算每个网络中的平均bootstrap比率。为了构造网络均值的空分布，我们将数据投影到一个球体上并随机旋转该球体，置换大脑区域的网络标签并保留数据的空间自相关，之后计算置换后的bootstrap比率。该步骤重复10000次以构造空分布。
图2e显示了每个网络的平均bootstrap比率。与图2c中的体素水平上的结构模式一致，认知-阴性症状维度（LV-1）的形变模式主要分布在默认模式和视觉网络中，具有统计显著性（P = 1.2×10-2，P = 3.5 ×10-2）。
图-2 精神分裂症的临床结构特征。（a）偏最小二乘（PLS）分析得到3个潜在变量，将形变的分布模式映射到临床认知特征。第一个潜在变量（LV-1）占MRI和临床认知数据之间协方差的27.5％。（b）LV-1的临床特征。使用患者特定临床评分与多元模式（负荷）评分之间的相关性来显示各个临床认知测量的贡献度。（c）LV-1形变模式。使用bootstrap比率显示各个体素的贡献。形变模式显示在MNI模板上（MNI152_symm_2009a; x = -3，y = -2）。表现出这种变形模式的患者在临床上，阴性症状的严重程度（例如，SANSAvolition-Apathy）评分较高，而在认知评估（例如WAIS）上评分较低。（d）将患者数据投射到（b）和（c）中所示的加权模式上，以估计标量患者得分，从而量化个体患者在LV-1中表达每种模式的程度。这2个得分相关的，表明在（c）中显示变形模式的患者倾向于在（b）中表达临床表型；（e）原始样本集（左；与图2d相同），保留样本数据（中）和置换空分布（右）中形变与临床评分之间的相关性；（f）特定的内在网络变形；PLS得到的形变模式被分为Yeo 7网络显示。
4.临床-结构维度与低社会经济状况相关
在精神分裂症中，SES是住院风险升高、症状严重程度和不良结果的预测因子，并已证明与大脑功能和结构有关。使用简单的相关分析，我们研究了SES、第一临床-结构维度对应形变模式三者之间的关系。我们观察到大脑形变和LV-1的临床特征均与SES相关（结构：r = 0.36，P = 1.8×10-05，95％CI [0.20，0.50]，临床认知：r = 0.28，P = 1.0×10-03，95％CI [0.11，0.43]）。为了说明这种联系，我们根据患者的SES对每个点着色（图3a）。总体而言，认知阴性维度的临床-结构特征与较低的SES相关。
随后，我们使用中介分析来探究LV-1的脑形变模式是否对SES对相应临床结局的影响（症状严重程度；图3b）有介导效应。模型的非标准化参数估计和SE示于图3b。对SES回归PLS得到的脑形变模式后发现，较低的SES与脑灰质体积减少显著相关（a；图3b）。在脑形变模式（LV-1）上回归临床表达（LV-1）显示出脑形变对临床表达有显著影响（b）。但是，在将形变模式建模为中介后，SES对临床表达的直接影响（c）不显著（c; 图3b）。相反的，LV-1脑形变模式明显对SES对临床表达的影响有介导效应（a×b；图3b）。 总之，中介分析揭示了一种以大脑形变为中介的间接调节模型（介导作用a×b）。换句话说，脑部异常的严重程度介导了低SES对认知-阴性症状维度的临床表达的影响。
图-3 中介分析。（a）LV-1的患者特定形变评分与临床认知模式之间的相关性（先前在图2d中显示）。每个点（代表个体患者）的根据社会经济地位（SES）着色（灰度）；SES较低的人在两种模式上得分都较高。（b）中介分析检验了以下假设：SES对临床认知结果的影响是由神经结构学变化介导的。对SES与PLS得到的脑形变形模式进行回归分析表明，较低的SES与脑灰质体积减少显著相关（a= -0.43（0.092）；P <1.0×10-4；95％CI [-0.62，-0.24]）。对脑形变模式（LV-1）和SES回归临床表达（LV-1）显示，脑形变对临床表达具有显著影响（b = 0.077（0.06）；P <1.0×10-1；95％CI [ 0.065，0.089]）。然而，将SES建模为中介后，SES对临床表达的直接影响（c = -0.034（0.01）；P <1.0×10-2；95％CI [-0.05，-0.01]）不显著（c’= -0.001（0.008）; P = 0.9; 95％CI [-0.016，0.014]）。相反，LV-1脑形变模式对SES对临床表达的影响具有明显的调节效应（a×b = -0.033（0.007）；P <1.0×10-1；95％CI [-0.049，-0.018]）。
五、结论
该研究有助于人们认识到，复杂精神疾病，例如精神分裂症的个体临床症状不会单独发生，也不能精确地映射到脑中的单个脑区。分布式的集成多变量模型可以同时考虑临床经验和客观的神经结构学测量，可以对疾病人群展现的异质性有更好的理解。本研究中得到的临床-结构维度为维度细分开辟了新方向，对现有更敏感诊断方法和个性化治疗的发展做了极为有益的补充。
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