小罗碎碎念
这篇文章是我在清华医工的公众号上看到的，标题是《Advancing Cancer Prevention through an AI-Based Integration of Traditional and Western Medicine》，发表在《Cancer Discovery》2024年11月刊上。
| 姓名 | 角色 | 单位名称（中文） |
|---|---|---|
| Peng Zhang | 第一作者 | 清华大学自动化系/生物信息学教育部重点实验室 |
| Shao Li | 通讯作者 | 清华大学自动化系/生物信息学教育部重点实验室 |
文章主要讨论了如何利用人工智能（AI）技术整合传统中医和西方医学，以推进癌症预防的新范式。
- 背景：中国癌症发病率和死亡率居全球首位，尽管进行了大规模的早期筛查项目，但癌症预防和控制仍然不够，早期诊断率低。
- 肿瘤发展：肿瘤发展是一个低概率、长期的过程，早期癌症预防的关键在于风险分类和及时干预。
- 传统风险模型的局限性：现有的筛查模型基于传统风险因素，如年龄、家族史、生活方式和遗传学，预测能力有限。
- 中医的作用：中医在癌症预防和替代治疗方面有重要作用，包括深度表型分析和草药预防策略。
- AI技术的发展：AI技术的发展为肿瘤学领域提供了前所未有的机会，可以利用AI模型从多模态数据中提取临床见解。
- AI-TWM范式：提出了一个新的跨学科和转化范式——基于AI的传统和西方医学整合（AI-TWM），包括癌症风险筛查和预防干预。
- 癌症风险筛查：AI-TWM用于癌症风险筛查，包括发现新模态和整合多个模态在癌前病变中的应用。
- 预防干预：AI-TWM用于预防干预，包括分析具有癌症预防潜力的中医治疗效应，发现创新的预防天然药物和与西药结合的定制疗法。
- 网络药理学：网络药理学理论和方法被提出，强调传统医学干预通过调节特定疾病的生物分子网络来发挥作用。
- 临床应用：AI-TWM范式在临床设置中用于癌症预防，特别是在胃癌预防方面。
文章强调了传统医学在癌症预防中的潜在价值，并认为AI技术在整合传统和现代医学以预防癌症方面将发挥关键作用。作者希望这种新范式的采用能够加速新癌症预防策略的发展，并在全球范围内激发对传统医学研究的新视角。
2022年，我国新发癌症病例估计为482万例，癌症相关死亡病例为257万例（图1），分别占全球总数的24.2%和26.4%，位居全球首位（1）。
尽管在过去20年中，我国开展了大规模的早期筛查项目，但癌症的预防和控制仍不尽如人意，癌症发病率和早期诊断率均未显著下降（2）。我国最常见的五种癌症的早期诊断率均低于30%：
- 肺癌（17.3%）
- 胃癌（21.2%）
- 结直肠癌（15.2%）
- 食管癌（18.7%）
- 乳腺癌（27.6%）
因此，加强现有预防策略可显著降低我国的癌症负担，并为全球提供可借鉴的经验。
肿瘤发展通常是一个概率较低、长期的过程，肿瘤发生前大多有长期的癌前病变，最终发展为癌症的患者仅占少数。例如，据估计，每年仅有0.6%的低级别胃黏膜异型增生患者进展为胃癌（3）。因此，早期癌症预防的关键在于风险分类和在相应癌前病变期间及时干预，旨在中断其进展为威胁生命的侵袭性恶性肿瘤。
然而，当前的大多数筛查模型基于传统风险因素，包括年龄、家族史、生活方式和遗传因素，其预测性能相对较低。更重要的是，对于大多数肿瘤，从癌前病变到恶性的关键时间点及其相应的表型和生物标志物仍不清楚，这极大地限制了高精度风险筛查模型的发展和应用。
这部分源于肿瘤发生的复杂性和系统性，涉及跨多个层面的元素相互作用，包括表型、细胞和分子。因此，基于单一层面或单一维度的观察可能无法准确捕捉恶变的关键时间点，也无法识别高风险的癌前病变群体。从癌前病变到恶性的全面观察，随后确定关键时间点和特征，以及实施系统性干预，将是完善癌症预防策略的核心。
现有的预防干预措施，尽管“化学预防”和“免疫预防”方案颇具前景，但尚未广泛实施。
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在此背景下，我们看到了一个通过整合两个重要领域——历史悠久的中医学说（TCM）和尖端的人工智能（AI）——来推进预防工作的机会。
中医学说包含了几百年的疾病诊断和治疗理论与实践知识，尤其注重预防。这一知识体系将人体视为一个复杂系统，根据患者的表型和症状，从个性化和整体的角度使用天然产品进行治疗，提供了丰富的治疗候选方案（4, 5）。
大量研究表明，中医学说在癌症预防和替代治疗中发挥着重要作用，包括对整个身体进行深度表型分析和开发中药预防策略。例如，中医学说专家通常通过观察舌苔、面部外观和眼底来评估人体状况和某些疾病风险。相应地，几项临床研究发现，舌苔图像在辅助诊断和预警胃癌、面部图像在评估皮肤癌风险、眼底图像在评估肝病风险方面具有潜在的转化价值。
此外，作为中医学说中的两个基本概念，“寒”和“热”证候与炎症密切相关（6）。
越来越多的证据表明，将中药疗法与西医方案相结合可以提升癌症治疗的有效性并减少副作用（4）。此外，众多研究强调了传统草药/方剂和天然产品在治疗癌前病变和预防癌症中的重要性。
例如，针对“片仔癀”对结直肠癌化学预防效果的研究显示，其可能通过调节肠道微生物群组和抑制致癌及促炎途径发挥作用（7）。更为关键的是，中医的整体方法与西医从还原论向系统论转变的趋势相吻合（8），为癌症预防研究提供了新的视角，并作为西医实践的有价值补充。
在人工智能革命背景下，这一趋势如何交汇？
过去十年中，人工智能的快速发展为解决肿瘤学领域的未满足临床需求提供了前所未有的机会（9），也为利用中医的临床见解提供了可能。
随着测序和医学成像技术的进步，我们现在能够收集与肿瘤发展相关的多模态和多组学数据，包括传统医学的表型数据、自我报告的使用记录、电子病历、放射组学数据、单细胞和大量多组学数据以及不同元素之间的互作组数据。
这些进步，伴随着人工智能模型，使我们能够将多模态数据转化为可行的临床和治疗可能性。因此，一些在大型注释数据集上训练的有监督人工智能模型已被开发用于辅助诊断癌前和早期恶性病变，许多模型的准确性已达到甚至超过专家水平，展示了其应用潜力（9）。
此外，由于人工智能模型在数据表示方面的强大能力（9），我们能够在不同模态内和跨模态识别与恶性相关的预测特征，指导发现用于识别高风险癌前病变群体的新生物标志物。多模态数据驱动的AI模型能够揭示不同模态之间的关联和共享信息，如表型-基因和药物-靶标关联，这可能为癌症生物学提供新的见解并指导合理癌症预防策略的设计。
更为重要的是，AI模型通过分析模态间的互补性实现多模态整合，这与我们从系统和整体角度描述身体复杂系统和疾病状态的目标相一致。
总之，人工智能技术的发展使我们能够深化对癌症发展的理解，并将传统医学中的相关数据和见解转化为癌症预防中的可行策略。
为了实现这些目标，作者在此提出一个新的跨学科和转化型癌症预防范式，即基于人工智能的传统与西医结合（AI-TWM；图1）。
项目涉及到肿瘤微环境（TWM）相关的多模态数据，这些数据贯穿癌症发展的各个阶段，从癌前病变到极度恶性的转变。项目的目标是通过宏观层面的表型组学和微观层面的系统观察，实现对全身癌症风险因素的全面分析。
在临床设置中，项目旨在应用与肿瘤微环境相关的预防策略，通过AI-TWM技术进行癌症风险筛查，将个体划分为高风险和低风险群体。对于高风险群体，项目还提出了预防性干预措施，以降低癌症发生的可能性。
这一范式包括两个方面的内容：
- 一是使用AI-TWM进行癌症风险筛查，包括在癌前病变中发现新模态和整合多个模态；
- 二是使用AI-TWM进行预防性干预，包括分析具有癌症预防潜力的中医治疗效果，以及发现创新性的预防性天然药物和与西医药物相结合的个性化联合疗法。
通过利用AI模型，我们能够更深入地理解中医治疗癌前病变和预防癌症的机制基础，并可能开发出预测具有癌症预防潜力新多靶点天然化合物的AI模型。总体而言，这一范式将有助于在人工智能时代进一步优化癌症的早期预防。
多模态数据驱动的AI模型开发对于使用AI-TWM进行癌症预防至关重要。
传统医学为观察人体和疾病状态提供了额外的维度，补充了现代医学的方法，从而在患者的诊断和治疗过程中产生了大量有价值的数据。AI模型能够提取这些数据的特征，并探索它们与癌症发展风险的相关性，从而有助于发现新的生物标志物。
值得注意的是，除了图像特征，中医还认为人的步态和形态反映了人体的整体状态和疾病，这与计算机视觉领域的目标紧密相连。除了新模态，还需要构建基于AI的多模态融合模型进行癌症风险筛查。
多模态数据融合的目标是提取并结合不同模态之间的互补性上下文信息，以做出更好的决策。传统医学和西医都涉及观察人体及其疾病状态，从而产生相互关联和互补的数据。在这种情况下，通常使用跨模态自编码器将传统医学数据中的宏观表型与经典风险因素以及微观层面的组学数据整合起来，建立AI-TWM模型。这种整合有助于在大规模人群中采用癌症风险筛查。
例如，研究人员已经证明，在AI模型中整合舌苔图像和微生物组数据可以提升筛查胃癌和癌前疾病的性能，这一点已在多中心队列中得到验证（10）。鉴于中医许多观察的低成本、非侵入性特点，我们推测AI-TWM模型用于癌症风险筛查适合于常规监测和跟踪癌前病变的进展。从这些模型中获得的见解可以指导探索性研究，并为患者分层和干预策略做出贡献。
通过结合传统和西医方案开发定制干预策略是AI-TWM用于癌症预防的另一个关键方面。
尽管某些传统草药和天然产品在治疗癌前病变和预防癌症方面具有前景，但它们的疗效和药理机制仍因复杂的作用模式而难以理解，即“多成分、多靶点”特性，这阻碍了新预防药物的开发。
为了解决这一问题，提出了网络药理学理论和方法，强调传统医学中使用的干预措施通常通过调节特定于疾病的生物分子网络来发挥其疗效（5）。因此，建立了一系列基于AI的网络药理学方法，以阐明中药方剂与中医描述的疾病状态和综合征之间的机制关系，并进一步用于开发针对这些疾病和综合征的合理药物设计。这些方法成功地预测了给定疾病状态下的多个靶点和作用模式，通过药物成分和分子靶点网络的特征表示和模块化推断。值得注意的是，这些方法也用于发现具有拦截潜力的新天然化合物（5）。
此外，基于网络药理学的方法适用于评估西医多成分或多靶点抗癌药物的药理机制，并设计结合传统医学的联合疗法。癌症治疗中联合疗法的成功例子是使用全反式维甲酸加三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病，后者是中医草药疗法中的天然产品（11）。
总体而言，传统医学可以增强癌症预防的常规方法，其中基于AI的网络药理学方法可以作为揭示传统药物治疗潜力以及设计结合传统方法的合理联合疗法的强大工具。
目前，AI-TWM范式在临床设置中用于癌症预防的应用正在增长（5，12）。
以胃癌预防为例，全球约44%的新发病例发生在中国。胃癌的发生，尤其是肠型胃癌，通常有一系列癌前病变作为前兆。
胃癌预防的关键挑战是如何准确识别高风险的癌前病变患者，并据此提供量身定制的治疗方案。为了解决这一问题，作者组装了一个从胃癌前病变到恶性的大型队列，其中收集了传统和西医的多模态数据，包括来自传统医学的临床表型，如舌苔图像和单细胞及大量多组学剖面。
作者建立了一个用于胃癌预防的AI-TWM系统，包括胃癌风险筛查模型、识别“极早期”诊断的细胞生物标志物，以及推荐用于癌症预防的中药方案。风险筛查模型是通过整合舌苔图像和传统风险因素以及深度学习模型建立的，与仅基于传统风险因素的模型相比，预测胃癌前病变进展风险的准确性显著提高（13）。
此外，来自定义为中医“湿热水肿”综合征的高风险患者的胃癌组织的单细胞转录组剖面识别出一个具有增强干细胞特性的细胞群体，与早期胃癌细胞在癌前病变中具有相似的转录组剖面（14）。
随后的研究表明，这个细胞群体的生物标志物面板在识别胃癌前病变中的高风险人群方面显示出潜力（12）。
网络药理学分析进一步表明，荷叶作为一种在传统医学饮食干预中开具的药食同源草药，可能对高风险胃癌前病变人群具有治疗效果（12）。
此外，已开发了一个基于AI的系统，为患有癌前病变的患者提供量身定制的治疗方案（15）。目前，用于胃癌预防的AI-TWM系统已在中国各地的社区和医院实施。进一步的研究将评估这种新颖预防方法的效果。作者预计，新兴的AI-TWM范式可用于推进更多癌症类型的预防策略。
总之，传统医学中的宝贵临床经验和药物资源为解决癌症预防的挑战提供了新的视角和重要的补充方法。AI技术将在整合传统和现代医学以预防癌症方面发挥关键作用，尤其是随着生成型AI模型的发展。作者希望采用这种范式将加速新癌症预防策略的发展，并在全球范围内激发对传统医学研究的新视角。